La ciclodextrina metilada previene eficazmente la cristalización de fármacos sobresaturados

15 de mayo de 2023

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por la Universidad de Chiba

En el mercado de la medicina, la mayoría de los fármacos y candidatos a fármacos recientemente introducidos muestran una baja solubilidad en agua, lo que impide su absorción en el cuerpo. Esto, a su vez, limita su eficacia terapéutica. Los agentes solubilizantes como las ciclodextrinas (CD) se emplean comúnmente para mejorar su solubilidad.

Los CD tienen una estructura cíclica que presenta un exterior hidrófilo y una cavidad interior hidrófoba que puede encerrar moléculas de fármacos para formar complejos de inclusión. Sin embargo, la solubilización no mejora necesariamente la adsorción de fármacos en el cuerpo, ya que los fármacos solubilizados no pueden pasar fácilmente a través de las membranas biológicas.

Una forma de mejorar la permeabilidad de los fármacos a través de las membranas biológicas es aumentando su concentración en la solución para formar un estado sobresaturado. Sin embargo, los estados sobresaturados son inestables ya que el fármaco tiende a precipitarse y formar cristales, lo que limita su eficacia.

Para evitar esto, es necesaria la adición de inhibidores de la cristalización efectivos para estabilizar la sobresaturación del fármaco durante un largo período. Los derivados de CD son particularmente ventajosos ya que pueden solubilizar fármacos así como inhibir su cristalización. Sin embargo, el mecanismo subyacente a su efecto de inhibición de la cristalización sigue siendo poco conocido.

En este sentido, un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Chiba, Japón, investigó recientemente el impacto de 12 derivados de CD diferentes con diferentes tamaños de cavidad hidrofóbica en la inhibición de la cristalización de dos fármacos poco solubles en agua: carvedilol (CVD) y clortalidona (CLT).

Su trabajo fue publicado en el International Journal of Pharmaceutics. Involucró contribuciones del profesor Kunikazu Moribe, el profesor asociado Kenjirou Higashi y el profesor asistente Keisuke Ueda.

"Las diferentes capacidades de solubilización de los derivados de CD conducen a diferentes niveles de sobresaturación del fármaco, lo que resulta en una estimación errónea de su fuerza de inhibición de la cristalización. Por lo tanto, es esencial un análisis sistemático del efecto de inhibición de la cristalización del fármaco al considerar el efecto de solubilización de los derivados de CD", explica el autor principal. Mengyao Liu, un doctorado. estudiante del Laboratorio de Tecnología Farmacéutica de la Escuela de Graduados de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Chiba.

Los investigadores evaluaron la solubilización y el efecto de inhibición de cristales de cada derivado de CD en los dos fármacos realizando pruebas de solubilidad de fase y midiendo el tiempo de inducción de cristalización, el tiempo que tarda una solución sobresaturada en formar cristales. En una prueba de solubilidad de fase, disolvieron los fármacos en soluciones de derivados de CD de diferentes concentraciones y examinaron su solubilidad.

Para medir el tiempo de inducción de la cristalización, los investigadores agregaron las drogas en gotas para formar soluciones sobresaturadas y luego analizaron sus concentraciones en diferentes intervalos de tiempo después de eliminar los cristales precipitados.

Las pruebas de solubilidad de fase revelaron que la adición de derivados de β-CD y γ-CD mejoró la solubilidad de CVD. Sin embargo, la solubilidad de CLT fue mejorada solo por el derivado de β-CD. "En particular, el grado de mejora de la solubilidad depende de la capacidad para formar complejos de inclusión estables que, a su vez, depende de la adaptación del tamaño entre la molécula del fármaco y la cavidad de la CD", explica el profesor Moribe.

Sin embargo, no hubo correlación entre el efecto de solubilización de las diferentes derivaciones de CD y sus capacidades de inhibición de la cristalización. Además, los derivados de CD metilados fueron más efectivos que sus contrapartes no metiladas para mantener el estado sobresaturado. Los investigadores atribuyeron la capacidad de inhibición de la cristalización de los derivados de CD metilados a sus superficies exteriores altamente hidrofóbicas, que obstaculizan estéricamente los procesos de nucleación y crecimiento de cristales y, por lo tanto, mantienen el estado sobresaturado.

"Hemos descubierto una función novedosa de los derivados de CD metilados como estabilizadores efectivos para fármacos sobresaturados, un efecto que es independiente de su capacidad de formación de complejos de inclusión", dice el Prof. Moribe.

En conclusión, estos hallazgos arrojan luz sobre la posible aplicación de derivados de CD en formulaciones sobresaturadas de fármacos, lo que, a su vez, podría facilitar el uso clínico de candidatos a fármacos poco solubles en agua.

Más información: Mengyao Liu et al, Mantenimiento de la sobresaturación de carvedilol y clortalidona por derivados de la ciclodextrina: capacidad pronunciada de inhibición de la cristalización de la ciclodextrina metilada, International Journal of Pharmaceutics (2023). DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.122876

Proporcionado por la Universidad de Chiba